本次分享的文献是2026年1月30日发表在Science Immunology上的一篇研究论文，题目是《B cells drive CD4 T cell immunosenescence and age-associated health decline》，通讯作者是来自多伦多大学的副教授Daniel A. Winer。

Winer教授课题组重点关注两个方向：一是以胰岛素抵抗和糖尿病为模型，研究免疫系统在慢性代谢性疾病中的作用机制；二是探索免疫系统在衰老过程中的作用及其对机体健康的影响。适应性免疫系统的失调是衰老的一个关键特征，并与多种年龄相关的慢性疾病及死亡率升高相关。在本研究中，我们发现T细胞的衰老（尤其是CD4⁺ T细胞亚群）受到B细胞的调控。

B细胞促进了随年龄增长而出现的naïve CD4⁺ T细胞数量减少，并推动其向免疫衰老型T细胞亚群分化，同时还导致TCR克隆多样性的限制。与此同时，缺乏B细胞的小鼠表现出健康寿命（health span）和总体寿命（life span）的改善。

作者还揭示，B细胞内在的胰岛素受体信号在调控年龄相关的B细胞表型方面发挥作用，而这些变化进一步诱导CD4⁺ T细胞功能障碍，这一过程在一定程度上由MHC II介导。这些结果表明，B细胞是驱动年龄相关适应性免疫功能失调及健康寿命变化的关键介导者。

成果速览：

缺少B细胞可避免年龄相关的脾脏T细胞改变，scRNA-seq和VJD TCR测序结果显示：B细胞驱动T细胞衰老、促进TCR repertoire收缩，而缺乏B细胞可维持免疫系统年轻。

B细胞驱动T细胞炎症化、激活和衰老；缺乏B细胞时，T细胞保持更年轻的naive状态并具有更好的功能潜力。在中年小鼠中耗竭B细胞可以阻止T细胞免疫衰老，使T细胞维持更年轻的naive状态。

衰老B细胞比年轻B细胞更强地促进T细胞激活与分化，尤其驱动CD4 T细胞从naive状态向衰老/效应表型转变。

缺少B细胞可避免年龄相关的脾脏T细胞改变

首先，作者用老年（22-30月）的雌性C57小鼠模型，分为WT组和B细胞缺乏的μWT组，进行流式分析，发现μWT组的总细胞数量比WT组更少，但是脾脏T细胞数量增多。

作者进一步用scRNA-seq和VJD TCR测序分析这两组的脾CD3+细胞，UMAP分析识别出13个T细胞cluster。结果显示μMT小鼠中naive CD4/8 T cells增加；Ex/Mem CD4和Ex/Mem CD8减少；PD-1+ T cells、Treg和Tfh等细胞减少。

这些数据表明：B细胞存在时会促进naive T细胞消耗，促进naive T细胞分化，导致T cell aging。

作者又对年轻小鼠进行相同分析，发现WT组和μWT组差异很小。TCR repertoire分析发现μMT老年小鼠的TCR库保持多样性。

以上结果说明：B细胞驱动T细胞衰老、促进TCR repertoire收缩，而缺乏B细胞可维持免疫系统年轻。

图一：缺少B细胞的小鼠表现出减少的T细胞衰老

B细胞缺失可抑制衰老过程中T细胞的炎症反应功能

随后作者希望详细探明机制，首先要排除是胸腺产生的T细胞变多了：检查μMT和WT胸腺相关指标，发现胸腺T细胞数量、T细胞发育阶段和胸腺萎缩都没有显著差异，说明脾脏T细胞改变不是胸腺造成的，是外周免疫系统调控造成的。随后作者对scRNA-seq数据进行差异表达基因分析，发现WT组的衰老/耗竭、炎症/记忆T细胞和TCR等相关基因激活，表明B细胞存在时，T细胞呈现炎症化和衰老转录特征。

随后作者进行PMA/Ionomycin体外刺激功能实验，发现μMT T cells炎症功能更低。流式检测Ki67、pSTAT5和γH2AX等指标，发现μMT T cells基础激活状态更低。用CD3/28激活naive T cells，发现μMT naive T cells激活能力更强。以上数据表明，B细胞驱动T细胞炎症化、激活和衰老；缺乏B细胞时，T细胞保持更年轻的naive状态并具有更好的功能潜力。

图二：B细胞缺乏限制T细胞炎症功能

B细胞缺乏的小鼠具有更佳的健康寿命（health span）和总体寿命（life span）

随后作者从动物层面对比μMT和WT小鼠。μMT小鼠的体重稍低，但是器官和组织重量不比WT小鼠更低。31项衰弱指数表明μMT小鼠衰弱评分更低，代谢功能检测显示μMT小鼠代谢敏感性更好，长期随访生存曲线显示μMT小鼠寿命延长约36%。此外，在μMT小鼠的肝、肺、肌肉中的组织衰老和炎症标志物基因表达下降；组织功能检测中，μMT小鼠：肌力更强、纤维化减少、肌纤维面积更大，表明其组织功能衰老减轻。综合这些实验表明：缺乏B细胞可以减少T细胞免疫衰老，从而改善代谢、组织衰老、健康寿命并延长整体寿命。

图三：B细胞缺乏提升衰老相关的健康参数

衰老的B细胞促进T细胞的免疫衰老

随后作者探究，通过减少B细胞能否让中年小鼠避免T细胞衰老。在 14–15月龄WT小鼠中，用抗CD20单抗（CD20 mAb）每2周注射一次，共12周，耗竭B细胞；对照为 isotype control。流式分析T细胞亚群组成，发现CD20 mAb组的naive T cells增加，说明B细胞耗竭阻止T细胞向衰老/效应表型分化；发现CD20 mAb组的PD1+ T cells减少，IFN-γ+ T cells下降，说明B细胞耗竭减少T细胞衰老和炎症功能。检测血液、肝、肺的免疫细胞组成，结果与脾脏一致，说明B细胞在外周对T细胞衰老的调控是系统性的。以上结果说明：在中年小鼠中耗竭B细胞可以阻止T细胞免疫衰老，使T细胞维持更年轻的naive状态。

图四：通过CD20单抗诱导B细胞缺乏可提高衰老相关CD4 T细胞指标

随后作者对比衰老的B细胞和年轻B细胞影响naïve T细胞激活的效果。从 young WT小鼠分离naive T cells，与young B cells或aged B cells共培养，±anti-CD3刺激48小时。检测 T细胞激活标志，不论年轻还是衰老B细胞都能增强T细胞激活，但aged B cells更强地降低naive T cells比例，这种效应在CD4 T cells中更明显，说明衰老B细胞更容易驱动CD4 T细胞从naive状态向激活/分化状态转变。

随后作者进行体内adoptive transfer实验，将young或aged B细胞静脉注射到young μMT小鼠（无B细胞）中8–10天后检测T细胞状态。与young B细胞组相比，aged B细胞组的TEM 细胞、PD1+T 细胞和TFH细胞增加，该实验说明aged B cells在体内也能驱动T细胞激活与分化。以上结果说明：衰老B细胞比年轻B细胞更强地促进T细胞激活与分化，尤其驱动CD4 T细胞从naive状态向衰老/效应表型转变。

图五：衰老B细胞比年轻B细胞更强地促进T细胞激活与分化

全文总结：

缺少B细胞可避免年龄相关的脾脏T细胞改变，scRNA-seq和VJD TCR测序结果显示：B细胞驱动T细胞衰老、促进TCR repertoire收缩，而缺乏B细胞可维持免疫系统年轻。

B细胞驱动T细胞炎症化、激活和衰老；缺乏B细胞时，T细胞保持更年轻的naive状态并具有更好的功能潜力。

在中年小鼠中耗竭B细胞可以阻止T细胞免疫衰老，使T细胞维持更年轻的naive状态。衰老B细胞比年轻B细胞更强地促进T细胞激活与分化，尤其驱动CD4 T细胞从naive状态向衰老/效应表型转变。

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文章来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adv7615?sessionid=