近年来研究发现，阿尔茨海默病（AD）不仅与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白异常有关，还与氧化应激和长期低度慢性炎症密切相关。氧化应激可诱导神经炎症反应，而持续的炎症状态又会进一步加剧活性氧积累，二者互为因果，形成恶性循环，最终导致神经元损伤和神经退行性病变进展。
随着相关机制研究不断深入，靶向氧化应激近年来逐渐成为AD预防和干预研究的热点方向。
重庆信息与智慧医学研究院赵勤俭教授团队在《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》上发表综述文章，系统总结了具有迈克尔受体结构特征的天然植物化合物，通过激活Nrf2通路改善阿尔茨海默病的研究进展。
氧化应激在AD发病机制中扮演关键角色。神经元因耗氧量高、富含多不饱和脂肪酸且抗氧化防御薄弱，对活性氧尤为敏感。氧化应激不仅直接造成神经元损伤，还进一步加剧Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症，这些病理因素互为因果，共同驱动疾病进展（图1）。
图1
Nrf2是调控细胞抗氧化反应的关键转录因子。在正常状态下，Nrf2与Keap1结合并被降解，维持基础稳态；当受到氧化应激或亲电化合物、迈克尔受体分子刺激时，Nrf2从Keap1复合物释放并转位入核，激活HO-1、NQO1等抗氧化基因表达，从而增强脑部抗氧化防御能力，缓解氧化损伤（图2）。
图2. Nrf2通路的激活
该综述系统梳理了六大类含迈克尔受体结构的天然化合物在AD模型中的研究进展，包括异硫氰酸酯类、多酚类、苯丙素类、黄酮类、萜类及生物碱类。
这些活性成分广泛存在于中草药、天然植物及日常食物中。研究表明，这些天然化合物可通过激活Nrf2通路，增强脑部抗氧化防御、减轻神经炎症，从而改善AD相关病理特征。
文章进一步指出，通过富含天然活性成分的膳食干预和植物来源化合物的长期摄入，或有望成为延缓和预防AD发生发展的重要方向。
值得注意的是，FDA已先后批准多款迈克尔受体类Nrf2激活剂用于神经系统疾病：富马酸二甲酯（2013年，多发性硬化）、富马酸单甲酯（2019年）以及omaveloxolone（2023年，Friedreich共济失调）。
这些成功案例为基于含迈克尔受体天然产物开发靶向Nrf2的AD治疗药物提供了重要的转化医学支撑。
重庆信息与智慧医学研究院、免疫制品与仿生药物重庆市高校工程研究中心赵勤俭教授为本文通讯作者。重庆医科大学药学院博士生袁烈和国际教育学院博士生Muhammad Arif Asghar为共同第一作者。
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