你肠道里的Trp-CA竟通过孤儿受体MRGPRE悄悄调节血糖！最新研究发现，肠道微生物产生的色氨酸-胆酸（Trp-CA）通过激活肠道孤儿GPCR受体MRGPRE，双通路促进GLP-1分泌，改善高脂饮食小鼠血糖稳态。

北京大学姜长涛教授团队研究团队通过临床队列关联、动物模型验证、结构生物学解析和微生物溯源，揭示了Trp-CA-MRGPRE-GLP-1新代谢调控通路，为2型糖尿病治疗提供新靶点！

文献解读

01研究背景

2型糖尿病（T2D）是一种全球性代谢疾病，常伴随肥胖和心血管问题。肠道微生物群及其代谢物（如胆汁酸）在宿主葡萄糖稳态中扮演重要角色。传统胆汁酸通过FXR和TGR5受体调节代谢，但新发现的微生物氨基酸结合胆汁酸（MABAs）的生理功能尚不明确。

02研究目的

本研究聚焦于微生物氨基酸偶联胆汁酸（MABAs） 的生理功能，首次发现色氨酸-胆酸（Trp-CA） 在2型糖尿病（T2D）患者中显著降低，并通过激活孤儿GPCR受体MRGPRE促进GLP-1分泌，从而改善葡萄糖稳态。

03研究方法

1.数据来源：

人类样本：

招募了80名个体（40名新诊断的2型糖尿病（T2D）患者和40名健康对照），收集粪便样本进行非靶向代谢组学分析。

另一独立队列（49名个体，包括21名健康对照和28名T2D患者）用于验证Trp-CA与GLP-1水平的相关性。

动物模型：使用C57BL/6J小鼠、Mrgpre基因敲除（Mrgpre⁻/⁻）小鼠、肠道特异性Mrgpre敲除（Mrgpre^ΔIE）小鼠、以及Arrb1⁻/⁻、Arrb2⁻/⁻等基因修饰小鼠。小鼠饲喂高脂饮食（HFD）诱导T2D模型。

细菌菌株：筛选98种肠道细菌（从人类粪便分离），重点研究双歧杆菌（Bifidobacterium）的胆汁酸代谢功能。

2.验证实验：

细胞实验：包括人胚胎肾细胞（HEK293T）、小鼠肠内分泌L细胞系（GLUTag、STC-1）和人肠内分泌L细胞系（NCI-H716），用于受体筛选和信号通路研究。

人类关联性研究：通过LC-MS/MS代谢组学比较T2D患者与健康对照的粪便微生物氨基酸共轭胆汁酸（MABAs）水平，发现Trp-CA是差异最显著的代谢物。

图解摘要

六步构建“微生物胆汁酸-葡萄糖稳态”因果桥梁

01临床关联挖掘

基于80人队列的代谢组学分析，发现Trp-CA在T2D患者粪便中显著降低，且与空腹血糖、HbA1c等临床指标呈负相关。

02动物功能验证

在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠中，口服Trp-CA可快速改善葡萄糖耐受性，且效应独立于肥胖发生。

03受体靶点锁定

通过GPCR组筛选技术，首次鉴定孤儿受体MRGPRE为Trp-CA的特异性激活靶点，基因敲除实验证实其必要性。

04下游信号解析

揭示Trp-CA通过MRGPRE激活Gs-cAMP和β-arrestin-1-ALDOA双通路，协同促进GLP-1分泌。

05结构基础探索

结合分子对接与突变验证，阐明Trp-CA与MRGPRE的氢键网络和疏水相互作用，关键残基决定结合特异性。

06微生物源追溯

筛选98种肠道细菌，发现双歧杆菌的胆汁盐水解酶/转移酶负责Trp-CA合成，工程菌定植重现代谢益处。

主要结果

Trp-CA与T2D的临床关联

研究团队首先从临床入手，招募了80名参与者（40名T2D患者和40名健康对照），通过非靶向代谢组学分析粪便样本。

结果发现，T2D患者的粪便代谢谱与健康人群存在显著差异，而其中Trp-CA的水平下降最为明显——它在糖尿病患者中大幅降低，且与空腹血糖、糖化血红蛋白等指标呈负相关【图1A-G】。

Trp-CA的减少可能暗示了其在血糖调控中的重要作用。

更有趣的是，Trp-CA虽然只占胆汁酸池的极小部分，但其稳定性与已报道的胆汁酸相当，且在抗生素处理或无菌小鼠粪便中几乎检测不到，说明它的产生依赖肠道微生物。团队进一步合成Trp-CA并验证其结构，为后续机制研究打下基础。

图1.Trp-CA缓解 HFD 诱导的葡萄糖不耐受

为了验证Trp-CA的功能，研究团队给高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠灌服Trp-CA。

结果令人振奋：Trp-CA处理的小鼠体重增加更少、脂肪量下降，且葡萄糖耐受性显著改善【图1H-M】。这种效应在肥胖发生前就已出现，提示Trp-CA可能独立于减肥作用直接调控血糖。

更关键的是，在已肥胖的小鼠中，Trp-CA同样能逆转葡萄糖不耐受，就像一把“代谢钥匙”开启了改善之门。

02锁定孤儿受体MRGPRE：Trp-CA的“专属开关”

Trp-CA如何发挥作用？团队没有止步于已知胆汁酸受体（如TGR5或FXR），而是通过GPCR筛选系统，发现Trp-CA能特异性激活孤儿受体MRGPRE——一个属于瘙痒受体家族但未被报道参与瘙痒的蛋白【图2A-C】。

通过荧光能量共振转移（FIAsH-BRET）实验，他们观察到Trp-CA结合后引起MRGPRE胞外构象变化。

图2.Trp-CA是孤儿受体 MRGPRE 的内源性配体

基因敲除实验更是铁证如山：在全身或肠道特异性敲除Mrgpre的小鼠中，Trp-CA的益处完全消失【图2D-L】。这表明MRGPRE是Trp-CA发挥作用不可或缺的媒介，破解了多年来该受体生理功能的谜团。

03GLP-1分泌的幕后推手：Trp-CA-MRGPRE轴心作用

既然Trp-CA主要作用于肠道，团队顺藤摸瓜，发现它能刺激肠内分泌L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）——一种著名的“降糖激素”【图3A-D】。

在细胞实验中，Trp-CA直接促进GLP-1分泌，且这一效应被MRGPRE敲低所阻断。更妙的是，MRGPRE在L细胞中高表达，且Trp-CA处理后可引发受体内化，就像激素与受体“拥抱”后一起进入细胞内部。

这就像在珍贵的画作前放置了一个更容易着火的屏障，火苗会先烧掉屏障，从而保全画作。

图3.Trp-CA通过促进 GLP -1分泌改善葡萄糖耐量

04结构生物学揭秘：Trp-CA如何精准激活MRGPRE

为了看清Trp-CA与MRGPRE的“分子之舞”，团队尝试解析复合物结构。虽因聚集问题未能获得人源MRGPRE的高分辨率结构，但他们通过同源蛋白（如马源MRGPRE）和分子动力学模拟，揭示了结合模式【图4A-I】。

Trp-CA的固醇核心嵌入受体口袋，其3个羟基与关键氨基酸形成氢键，而色氨酸部分则通过疏水作用稳定结合。
点突变实验证实，这些相互作用是激活MRGPRE所必需的。

图4.Trp-CA与hMRGPRE结合及激活的结构基础

05疾病另一面：提升7-DHC水平，保护脏器损伤

深入机制探索揭示，Trp-CCA激活MRGPRE后，会启动两条平行的信号通路来促进GLP-1分泌：

经典通路：通过Gαs蛋白激活cAMP信号通路。

创新通路：通过招募β-arrestin-1蛋白，进一步与一种代谢酶（ALDOA，醛缩酶A）结合，并促进其磷酸化，从而增强L细胞的糖酵解效率，快速产生更多能量（ATP），驱动GLP-1的分泌【图5H-K】。

图5.Trp-CA通过诱导ALDOA磷酸化促进细胞糖酵解

06Trp-CA通过MRGPRE促进GLP-1分泌

如果把这第二条通路比作一个加速器，那么磷酸化的ALDOA就像是给细胞代谢踩下了油门。当研究人员在细胞和动物模型中抑制ALDOA时，Trp-CA的提升糖酵解和促进GLP-1分泌的作用就被显著削弱了【图6G, H】。

这条新发现的MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA通路，是本研究最精彩的机制发现之一。

图6.Trp-CA通过MRGPRE-β-arrestin-1-ALDOA途径部分诱导GLP -1分泌

07微生物工厂：双歧杆菌负责生产Trp-CA

最后，团队追踪Trp-CA的源头，筛选了98种肠道细菌，发现双歧杆菌（尤其是B. animalis subsp. lactis）能高效合成Trp-CA【图7A-C】。

其背后的“工匠”是细菌胆汁盐水解酶/转移酶（BSH/T），该酶能催化色氨酸与胆酸结合。将表达BSH/T的工程菌定植于小鼠肠道后，葡萄糖耐受性改善，GLP-1水平上升，且该效应依赖MRGPRE【图7D-J】。这就像发现了一个“微生物制药厂”，为益生菌疗法提供了新思路。

图7.B. animalis subsp. lactis的BSH/T负责色氨酸羧化酶（Trp-CA）的合成

研究意义与创新点

方法创新：MRGPRE作为一个新的胆汁酸受体和糖尿病治疗潜在靶点横空出世。

机制突破：发现了β-arrestin-1调控细胞代谢酶ALDOA从而影响激素分泌的新通路。

转化价值：Trp-CA口服吸收差，主要作用于肠道，可能避免传统胆汁酸药物（如OCA）的全身性副作用；MRGPRE成为T2D治疗的新靶点，为开发肠道局部作用药物提供方向。

文章小结

这项研究从临床现象出发，通过多维度实验揭示了Trp-CA-MRGPRE轴在血糖调控中的核心作用，不仅填补了微生物胆汁酸生理功能的空白，还为糖尿病治疗提供了新靶点。相比现有胆汁酸药物（如奥贝胆酸）易引起瘙痒的缺点，Trp-CA因口服吸收差而可能避免外周副作用，更具应用潜力。未来，调控肠道菌群或开发MRGPRE激动剂有望成为糖尿病管理的新策略。

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来源：DOI:10.1016/j.cell.2025.05.010